{"id":44966,"date":"2023-09-08T11:47:09","date_gmt":"2023-09-08T14:47:09","guid":{"rendered":"https:\/\/jornalfatosenoticias.com.br\/?p=44966"},"modified":"2023-09-08T11:47:10","modified_gmt":"2023-09-08T14:47:10","slug":"estudos-identificam-acoes-das-celulas-de-defesa-que-lesam-o-organismo-na-sepse","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/jornalfatosenoticias.com.br\/index.php\/2023\/09\/08\/estudos-identificam-acoes-das-celulas-de-defesa-que-lesam-o-organismo-na-sepse\/","title":{"rendered":"Estudos identificam a\u00e7\u00f5es das c\u00e9lulas de defesa que lesam o organismo na sepse"},"content":{"rendered":"\n

Por Ricardo Zorzetto\/Revista Pesquisa Fapesp<\/a><\/strong><\/em><\/span><\/p>\n\n\n\n

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No Brasil, um em cada tr\u00eas leitos nas unidades de terapia intensiva (UTIs) \u00e9 ocupado por uma pessoa com sepse, uma resposta desajustada do sistema de defesa que surge em consequ\u00eancia de uma infec\u00e7\u00e3o. Estima-se que, a cada ano, cerca de 420 mil pessoas sejam internadas com a s\u00edndrome no pa\u00eds e que quase 230 mil morram. Publicados em 2017 na revista The Lancet Infectious Diseases, esses c\u00e1lculos resultam do primeiro estudo que avaliou em uma amostra representativa das UTIs brasileiras \u2014 um total de 227, de todas as regi\u00f5es \u2014 a frequ\u00eancia dos casos de sepse e de mortes relacionadas a ela. Bastante elevada, na casa dos 55%, a taxa de mortalidade por esse problema no Brasil \u00e9 bem superior \u00e0 de na\u00e7\u00f5es mais ricas (26%) e est\u00e1 estagnada h\u00e1 mais de uma d\u00e9cada.
\u201cHoje a mortalidade por sepse no Pa\u00eds \u00e9 semelhante \u00e0 que havia sido estimada no in\u00edcio dos anos 2000\u201d, conta o m\u00e9dico intensivista Luciano Pontes de Azevedo, do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), que coordenou a pesquisa de 2017 em parceria com a infectologista Fl\u00e1via Ribeiro Machado, da Universidade Federal de S\u00e3o Paulo (Unifesp).<\/p>\n\n\n\n

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O comportamento da mortalidade observado entre adultos n\u00e3o \u00e9 muito diferente do encontrado entre crian\u00e7as e adolescentes. A frequ\u00eancia de sepse \u00e9 menor entre elas. Estima-se que ocorram 75 casos em cada 100 mil crian\u00e7as (ante 290 por 100 mil entre adultos), o que significa 42 mil casos por ano. Mas h\u00e1 quase tr\u00eas d\u00e9cadas a taxa de mortalidade permanece em 20%.<\/p>\n\n\n\n

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Nos anos 1960, a mortalidade infantil por sepse superava 60%. Conseguimos reduzir para 20%, mas depois n\u00e3o caiu mais\u201d, relata a m\u00e9dica intensivista Daniela de Souza, do Hospital Universit\u00e1rio da Universidade de S\u00e3o Paulo (HU-USP). Ela \u00e9 a atual presidente do Instituto Latino-americano de Sepse (Ilas) e a autora principal do estudo publicado em 2021 na revista The Lancet Child & Adolescent Health que avaliou a frequ\u00eancia de sepse em UTIs pedi\u00e1tricas brasileiras.<\/span><\/p><\/blockquote>\n\n\n\n

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Algumas caracter\u00edsticas do sistema de sa\u00fade ajudam a entender esses n\u00fameros. Uma \u00e9 a falta de atendimento e monitoramento adequados a partir do momento em que a pessoa com sepse chega ao hospital. Diante da alta mortalidade nas UTIs, Azevedo e Machado decidiram investigar o que se passava nos prontos-socorros, a porta de entrada das interna\u00e7\u00f5es. Por tr\u00eas dias, eles e colaboradores registraram os casos suspeitos de sepse atendidos no setor de emerg\u00eancia de 74 institui\u00e7\u00f5es de sa\u00fade brasileiras.<\/p>\n\n\n\n

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Das 331 pessoas com quadro compat\u00edvel com sepse atendidas nos prontos-socorros, s\u00f3 53% foram encaminhadas em at\u00e9 24 horas para um leito de enfermaria ou UTI, onde h\u00e1 condi\u00e7\u00f5es melhores de tratar casos graves. Por falta de vagas nas UTIs, 39% dos pacientes com sepse atendidos em institui\u00e7\u00f5es p\u00fablicas permaneceram no pronto-socorro durante toda a interna\u00e7\u00e3o, que em alguns casos durou 13 dias, e pouco mais da metade deles (55%) morreu ali mesmo. Nas institui\u00e7\u00f5es particulares, 9% ficaram no setor de emerg\u00eancia, segundo os resultados do trabalho, publicado este ano na revista Internal and Emergency Medicine.<\/p>\n\n\n\n

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Tratar casos de sepse em pronto-socorro \u00e9 inadequado. N\u00e3o h\u00e1 condi\u00e7\u00f5es de fazer o monitoramento de que esses pacientes necessitam\u201d, afirma Azevedo.<\/span><\/p><\/blockquote>\n\n\n\n

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Al\u00e9m do atendimento em instala\u00e7\u00f5es inapropriadas, os especialistas citam dois outros fatores que podem retardar o in\u00edcio do tratamento: a popula\u00e7\u00e3o desconhece o que \u00e9 sepse e os profissionais da sa\u00fade t\u00eam dificuldade de identific\u00e1-la, por ter sintomas que podem ser confundidos com outros problemas (febre, taquicardia, respira\u00e7\u00e3o ofegante e confus\u00e3o mental). Um levantamento feito anos atr\u00e1s pelo Ilas com 2.126 pessoas em 134 munic\u00edpios brasileiros mostrou que 93% nunca tinham ouvido falar em sepse e desconheciam o que era preciso fazer, enquanto 98% sabiam o que era infarto, que tem mortalidade 10 vezes inferior \u00e0 da sepse, e que deveriam buscar ajuda m\u00e9dica. \u201cRetardar o diagn\u00f3stico e o in\u00edcio do tratamento aumenta o risco de morte\u201d, comenta Souza.<\/p>\n\n\n\n

49 milh\u00f5es de casos de sepse ocorrem por ano no mundo, segundo estimativas recentes<\/p><\/blockquote>\n\n\n\n

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Algumas iniciativas j\u00e1 mostraram que \u00e9 poss\u00edvel reduzir a mortalidade por sepse. De 2004 a 2015, um grupo do Ilas auxiliou 63 hospitais brasileiros (25 p\u00fablicos e 38 privados) a criar equipes para lidar com a sepse e implantar procedimentos desenhados por uma comiss\u00e3o internacional de especialistas para reduzir os \u00f3bitos. S\u00e3o medidas padronizadas que devem ser adotadas nas seis primeiras horas ap\u00f3s a interna\u00e7\u00e3o, como o monitoramento e o controle da press\u00e3o arterial, a avalia\u00e7\u00e3o do n\u00edvel de oxigena\u00e7\u00e3o dos tecidos, a coleta de sangue para identificar a presen\u00e7a de agentes infecciosos e a administra\u00e7\u00e3o de antimicrobianos.<\/p>\n\n\n\n

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Em quatro anos de acompanhamento, a taxa de mortalidade dos hospitais caiu de 54%, em m\u00e9dia, para 39%, segundo dados publicados em 2017 na revista Critical Care Medicine. A redu\u00e7\u00e3o foi maior e mais duradoura nas institui\u00e7\u00f5es privadas, onde passou de 48% para 27%, e menor (de 61% para 55%) e mais breve nas p\u00fablicas, que costumam ter menos recursos e leitos de UTI, al\u00e9m de equipes menores.<\/p>\n\n\n\n

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Para mudar as taxas atuais, \u00e9 preciso conscientizar a popula\u00e7\u00e3o, os profissionais da sa\u00fade, os gestores de hospitais e a administra\u00e7\u00e3o p\u00fablica da relev\u00e2ncia do problema\u201d, afirma a presidente do Ilas.<\/span><\/p><\/blockquote>\n\n\n\n

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\u00c9 uma quest\u00e3o de sa\u00fade p\u00fablica internacional. Afinal, calcula-se que 20% das mortes no mundo sejam decorrentes de sepse. A cada ano s\u00e3o cerca de 49 milh\u00f5es de casos e 11 milh\u00f5es de \u00f3bitos, segundo estimativas publicadas em 2020 na revista The Lancet. Quarenta por cento dos casos ocorrem em crian\u00e7as menores de cinco anos.<\/p>\n\n\n\n

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A mortalidade por sepse pode ser bastante reduzida no Brasil e em outros pa\u00edses apenas com os instrumentos de que dispomos hoje\u201d, afirma o infectologista Reinaldo Salom\u00e3o, chefe do Laborat\u00f3rio de Pesquisa em Sepse da Unifesp e um dos fundadores do Ilas.<\/span><\/p><\/blockquote>\n\n\n\n

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Ele fala com a experi\u00eancia de quem estuda sepse h\u00e1 mais de 30 anos e j\u00e1 viu promessas de tratamentos mais eficazes surgirem e serem descartadas por se mostrarem ineficientes. Desde que se interessou pelo tema, ainda na resid\u00eancia m\u00e9dica, Salom\u00e3o testemunhou o conceito de sepse mudar tr\u00eas vezes. Em sua defini\u00e7\u00e3o mais antiga, que vigorou por d\u00e9cadas, a sepse era considerada uma infec\u00e7\u00e3o generalizada. <\/p>\n\n\n\n

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O agente patog\u00eanico (bact\u00e9ria, fungo, v\u00edrus ou outro microrganismo) se disseminava pelo organismo, que, na tentativa de combat\u00ea-lo, originava uma inflama\u00e7\u00e3o que atingia todo o corpo. Essa ideia come\u00e7ou a vir por terra nos anos 1980, quando se descobriu que mol\u00e9culas de comunica\u00e7\u00e3o (citocinas) liberadas pelas c\u00e9lulas de defesa podiam ativar uma inflama\u00e7\u00e3o disseminada, mesmo que a infec\u00e7\u00e3o continuasse restrita a um \u00f3rg\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n

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O peso recaiu, ent\u00e3o, sobre a inflama\u00e7\u00e3o e, em 1991, um grupo internacional de especialistas prop\u00f4s o seguinte conceito para a sepse: uma inflama\u00e7\u00e3o sist\u00eamica que surge em decorr\u00eancia de uma infec\u00e7\u00e3o. Dez anos depois o conceito foi refinado para caracterizar melhor os n\u00edveis de gravidade e definir sintomas e crit\u00e9rios laboratoriais que indicassem o grau de danos aos \u00f3rg\u00e3os. Ao testar estrat\u00e9gias para controlar essa inflama\u00e7\u00e3o, no entanto, os m\u00e9dicos perceberam que o fen\u00f4meno era bem mais complicado. Havia pessoas que, sim, respondiam \u00e0 infec\u00e7\u00e3o com uma inflama\u00e7\u00e3o exacerbada. Mas havia outras em que a resposta inflamat\u00f3ria estava diminu\u00edda. Em 2016, a sepse passou, ent\u00e3o, a ser compreendida como uma disfun\u00e7\u00e3o org\u00e2nica com risco de morte causada por uma resposta desregulada do hospedeiro a uma infec\u00e7\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n

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Essas mudan\u00e7as foram importantes para incorporar novos conhecimentos ao conceito e direcionar a busca de alvos terap\u00eauticos\u201d, conta Salom\u00e3o. \u201cNesse tempo todo, descobrimos que os pacientes s\u00e3o heterog\u00eaneos e respondem \u00e0 infec\u00e7\u00e3o de acordo com as caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas, a idade e as doen\u00e7as preexistentes. Tamb\u00e9m aprendemos que a sepse envolve a modula\u00e7\u00e3o simult\u00e2nea de genes que coordenam processos biol\u00f3gicos de combate \u00e0 infec\u00e7\u00e3o e de outros que tentam evitar danos aos tecidos\u201d, afirma o pesquisador, que discute essas ideias em uma revis\u00e3o publicada em 2019 no Brazilian Journal of Medical and Biological Research.<\/span><\/p><\/blockquote>\n\n\n\n

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Na Unifesp, Salom\u00e3o e sua equipe realizam experimentos com c\u00e9lulas de defesa isoladas do sangue de pacientes com sepse com o objetivo de compreender quais fen\u00f4menos representam uma resposta disfuncional do organismo e, em princ\u00edpio, deveriam ser combatidos \u2014 e quais indicam uma tentativa de adapta\u00e7\u00e3o a um ambiente hostil e poderiam ser estimulados.<\/p>\n\n\n\n

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Em uma das contribui\u00e7\u00f5es recentes, o grupo verificou que, no in\u00edcio da sepse, as c\u00e9lulas do sistema imune adotam uma estrat\u00e9gia aparentemente menos eficiente de produzir energia, mas que favorece a elimina\u00e7\u00e3o dos agentes infecciosos. A biom\u00e9dica Bianca Lima Ferreira identificou essa altera\u00e7\u00e3o no funcionamento das c\u00e9lulas ao comparar a produ\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas de mon\u00f3citos e linf\u00f3citos extra\u00eddos do sangue de pacientes em dois momentos \u2014 no dia da interna\u00e7\u00e3o e uma semana mais tarde.<\/p>\n\n\n\n

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Na aus\u00eancia de infec\u00e7\u00e3o, essas c\u00e9lulas, assim como as demais do corpo, usam a glicose dos alimentos para produzir energia por meio da respira\u00e7\u00e3o celular, um processo qu\u00edmico que consome oxig\u00eanio e gera 32 mol\u00e9culas de trifosfato de adenosina (ATP), o combust\u00edvel celular. Ferreira notou que, j\u00e1 no in\u00edcio da infec\u00e7\u00e3o, os mon\u00f3citos e os linf\u00f3citos das pessoas com sepse haviam desligado a respira\u00e7\u00e3o celular e produziam energia por meio da glic\u00f3lise anaer\u00f3bica, como haviam observado um pouco antes pesquisadores do Rio de Janeiro. <\/p>\n\n\n\n

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Embora renda apenas duas mol\u00e9culas de ATP, esse processo \u00e9 mais r\u00e1pido e evita o consumo de ingredientes que entram na produ\u00e7\u00e3o de esp\u00e9cies reativas de oxig\u00eanio, compostos usados no combate aos invasores, e na produ\u00e7\u00e3o de citocinas, sinalizadores que atraem outras c\u00e9lulas de defesa para o local da infec\u00e7\u00e3o.
Uma semana mais tarde os mon\u00f3citos e os linf\u00f3citos diminu\u00edram o uso da glic\u00f3lise e da produ\u00e7\u00e3o de citocinas, o que pode evitar danos \u00e0s c\u00e9lulas sadias, mostraram os pesquisadores em artigo publicado em 2022 na Frontiers in Immunology.<\/p>\n\n\n\n

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Essa desativa\u00e7\u00e3o parece ser uma tentativa de retorno \u00e0 normalidade, e n\u00e3o um esgotamento da c\u00e9lula, j\u00e1 que a maioria desses pacientes sobreviveu \u00e0 sepse\u201d, conta Ferreira.<\/span><\/p><\/blockquote>\n\n\n\n

Em outro trabalho, realizado em parceria com a equipe do imunologista Tom van der Poll, da Universidade de Amsterd\u00e3, nos Pa\u00edses Baixos, o bioinformata Giuseppe Leite analisou o perfil de express\u00e3o dos genes e da produ\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas de uma gama maior de c\u00e9lulas de defesa encontradas no sangue de pessoas com sepse. Publicados em 2021 tamb\u00e9m na Frontiers in Immunology, os resultados indicaram tanto o aumento da atividade das c\u00e9lulas que integram a primeira linha de defesa, como os mon\u00f3citos e os neutr\u00f3filos, quanto a supress\u00e3o dos linf\u00f3citos, c\u00e9lulas do sistema imune que entram em a\u00e7\u00e3o em um segundo momento de uma infec\u00e7\u00e3o. \u201cMostramos que, na sepse, os dois fen\u00f4menos ocorrem simultaneamente\u201d, explica Salom\u00e3o.<\/p>\n\n\n\n

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11 milh\u00f5es de pessoas morrem por ano por causa da s\u00edndrome, o correspondente a 20% dos \u00f3bitos mundiais<\/p><\/blockquote>\n\n\n\n

Enquanto o grupo da Unifesp trabalha para conhecer a capacidade de resposta das c\u00e9lulas de defesa, a equipe do imunofarmacologista Fernando de Queiroz Cunha, no campus da USP em Ribeir\u00e3o Preto, investiga como a a\u00e7\u00e3o do sistema imunol\u00f3gico, al\u00e9m de destruir o agente causador da infec\u00e7\u00e3o, danifica o pr\u00f3prio organismo e agrava a situa\u00e7\u00e3o. Nas duas \u00faltimas d\u00e9cadas, ele e seus colaboradores identificaram ao menos dois mecanismos que lesam os tecidos saud\u00e1veis.
O primeiro, detalhado em artigos publicados entre 2006 e 2010, \u00e9 a produ\u00e7\u00e3o de \u00f3xido n\u00edtrico (NO), uma mol\u00e9cula altamente reativa que interage com as estruturas das c\u00e9lulas e as danificam. Diferentes c\u00e9lulas do sistema imune sintetizam NO e o lan\u00e7am sobre os pat\u00f3genos. Na sepse, por\u00e9m, essa produ\u00e7\u00e3o atinge n\u00edveis mil vezes superiores ao normal, o que prejudica o desempenho das c\u00e9lulas de defesa, faz baixar drasticamente a press\u00e3o arterial e avaria as c\u00e9lulas de \u00f3rg\u00e3os como o cora\u00e7\u00e3o (ver Pesquisa Fapesp n\u00bas 146 e 172). Mais recentemente a equipe de Cunha encontrou um segundo mecanismo: a libera\u00e7\u00e3o de armadilhas extracelulares pelos neutr\u00f3filos.
Neutr\u00f3filos s\u00e3o as c\u00e9lulas de defesa muito abundantes no sangue e uma das primeiras a migrar para o foco de infec\u00e7\u00e3o. Ao encontrar um pat\u00f3geno, o neutr\u00f3filo o envolve e lan\u00e7a sobre ele um banho corrosivo de \u00f3xido n\u00edtrico. Se a situa\u00e7\u00e3o foge ao controle, sinais do ambiente levam o neutr\u00f3filo a desenovelar o seu DNA e, em um evento explosivo e suicida, lan\u00e7\u00e1-lo embebido em compostos t\u00f3xicos sobre os invasores.
Em experimentos simulando a sepse em camundongos, a farmacologista Paula Czaikoski constatou que a libera\u00e7\u00e3o dessas armadilhas de DNA era um dos mecanismos de les\u00e3o nos \u00f3rg\u00e3os. Sua produ\u00e7\u00e3o aumenta muito ap\u00f3s o in\u00edcio da infec\u00e7\u00e3o \u2014 algo observado tamb\u00e9m no sangue de pessoas com sepse \u2014 assim como os danos aos tecidos. A infec\u00e7\u00e3o e as les\u00f5es s\u00f3 foram controladas com o uso de um antibi\u00f3tico associado a uma enzima que degrada o DNA e \u00e9 usada para tratar fibrose c\u00edstica, segundo resultados publicados em 2016 na revista PLOS ONE. <\/p>\n\n\n\n

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Essa e outras formas de tentar desfazer essas armadilhas est\u00e3o sendo avaliadas em testes cl\u00ednicos\u201d, conta Cunha. <\/span><\/p><\/blockquote>\n\n\n\n

Seu grupo, que participou da for\u00e7a-tarefa da USP para estudar a covid-19, mostrou em um artigo publicado no Jornal of Experimental Medicine em 2020 que esse tamb\u00e9m \u00e9 o mecanismo por tr\u00e1s de parte das les\u00f5es pulmonares causadas pelo novo coronav\u00edrus.
Em paralelo \u00e0 identifica\u00e7\u00e3o desses mecanismos, o imunofarmacologista Jos\u00e9 Carlos Alves Filho e a biom\u00e9dica Daniele Nascimento descobriram duas causas da imunossupress\u00e3o duradoura observada nos sobreviventes da sepse. Uma, descrita em 2010 na Critical Care Medicine, \u00e9 a prolifera\u00e7\u00e3o de linf\u00f3citos T reguladores, c\u00e9lulas do sistema imune que suprimem a reposta inflamat\u00f3ria e desativam outras c\u00e9lulas de defesa. Tecidos lesionados liberam citocinas que ativam mecanismos de reparo e estimulam a multiplica\u00e7\u00e3o desses linf\u00f3citos. Em 2021, na revista Immunity, a dupla demonstrou que uma subpopula\u00e7\u00e3o de linf\u00f3citos B libera altas doses de um composto que desativa os macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas que englobam e destroem os pat\u00f3genos. \u201cNos experimentos com roedores, esses linf\u00f3citos B permaneceram ativos por muito tempo\u201d, relata Alves Filho.
Apesar dos avan\u00e7os na compreens\u00e3o dos mecanismos envolvidos na sepse, o tratamento n\u00e3o deve mudar t\u00e3o cedo. Por ora, afirmam os especialistas, o mais eficaz ainda \u00e9 combater a infec\u00e7\u00e3o com antimicrobianos o mais cedo poss\u00edvel, para evitar que saia do controle, o que j\u00e1 seria suficiente para reduzir a mortalidade.<\/p>\n\n\n\n

Fonte: GizModo<\/a><\/em><\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Por Ricardo Zorzetto\/Revista Pesquisa Fapesp No Brasil, um em cada tr\u00eas leitos nas unidades de terapia intensiva (UTIs) \u00e9 ocupado por uma pessoa com sepse, uma resposta desajustada do sistema de defesa que surge em consequ\u00eancia de uma infec\u00e7\u00e3o. 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